銀屑病患病率地區差異顯著，總體呈上升趨勢
【資料圖】
全球銀屑病流行病學
全球各地銀屑病患病率存在差異，在高緯度地區以及白色人種中患病率較高，東亞地區患病率較低。銀屑病患病率東亞（0.14％）、大洋洲（1.99％）、西歐（1.92%）、中歐（1.83%）、北美（1.50%）和拉丁美洲南部高收入人群（1.10%）。
亞洲國家如新加坡、日本的患病率分別為0.60%和0.54%；北美國家如美國和加拿大，患病率為1.12%和1.34%；歐洲國家中，英國、法國、德國、挪威的全國患病率分別為1.52%、1.53%、1.74%和1.86%。
全球銀屑病患病率呈現上升趨勢。美國明尼蘇達州的成人銀屑病患病率從1970~1974年的50.8/10萬上升至1995~1999年的100.5/10萬，英國的銀屑病患病率也由1999年的0.73%上升至2009年的2.6%。銀屑病患病率上升的原因可能是發病危險因素（如肥胖、壓力、心理狀況）的增加，也可能是診斷方法的改進和信息化水平提升帶來的數據收集準確度的提高。
銀屑病可出現在任何年齡。研究顯示全球銀屑病的平均發病年齡為33歲并且75%的病例為46 歲以下，其他研究則提出銀屑病的發病時間呈雙峰分布，第一個峰在16-22歲，第二個峰在57-60歲。意大利流行病學數據顯示，年齡≥25歲的人群隨著年齡的增長，其患病率由25~ 29歲的1.6％增長到40~44歲的3.1％，60~64歲時達到高峰為3.5％，然后逐漸下降，直到>74歲時，其患病率下降至1.7％。
銀屑病成人患病率高于兒童。兒童銀屑病患病率東亞（0.02%）、大洋洲（0.22%）和西歐（0.21%）等。具體而言，德國年齡＜18歲的兒童銀屑病患病率為0.45%，意大利0~14歲兒童的銀屑病患病率為0.2%，瑞典12~17歲兒童的銀屑病患病率為0.30%，埃及6~12歲兒童的銀屑病患病率為0.06%。
中國銀屑病流行病學
目前我國銀屑病患者人數約600+萬人。2010年張建中教授組織的銀屑病流行病學調查采用整群抽樣的調查方法，共抽樣調查19974人，完成調查人數17345人，發現銀屑病患者102人，總患病率為0.59%，標化患病率0.47%。按此計算， 2021年全國人口14.126億，患病率0.47%，銀屑病患者約660萬人。
我國未來銀屑病患病率或將不再增長。我國曾先后兩次進行全國大范圍銀屑病流行病學調查：①1984年開展的全國銀屑病流行病學調查，選取49個調查點，調查人口574萬人，標準化患病率為0.123%；②2010年對我國東南西北中不同地區進行調查，共調查1.73萬人，每位被調查者均經過皮膚科醫師的詳細體檢，最大限度的減少了患者的遺漏，得出銀屑病總患病率為0.47%。由于銀屑病的發生受遺傳影響比較多，環境影響比較少，若未來人口數維持在14億，患者人數可能將保持600-700萬人之間。
我國銀屑病患病率與年齡和性別相關。先前研究顯示，我國男性患病率為0.193％，較女性0.139％高；在各年齡組患病率中男性以50～54歲組最高，為0.364％，女性以30～34歲組最高，為0.243％。初發年齡男性最高在20～24歲組，占17.22％；女性在15～19歲組，占18.46％。總體來看，男女比例相當，男性略多。
遺傳是銀屑病首要高危因素，發病機制尚未完全闡明
銀屑病是一種由免疫機制介導、多基因遺傳調控的炎癥病變，異常角質形成細胞是銀屑病致病細胞。參與其皮損部位免疫反應的細胞主要包括角質形成細胞、朗格漢斯細胞、淋巴細胞、抗原呈遞細胞等，其組織病理學表現為角質形成細胞角化過度伴角化不全，炎癥細胞浸潤及毛細血管增生、擴張。
銀屑病中發生的免疫事件以簡單的順序概述如下：
i） 抗原刺激促進皮膚中漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）和其他天然免疫細胞激活。
ii）天然免疫細胞產生的干擾素（IFN-α）和其他促炎細胞因子增加了皮膚中髓樣樹突狀細胞（mDC）的激活和遷移。
iii）T淋巴細胞被mDC產生的細胞因子（如IL-23）吸引、分化和激活。
iv）被招募的T細胞產生細胞因子（如IL-17A），它與其他細胞因子協同作用，刺激角質形成細胞增殖以及促炎性AMP和細胞因子的產生。
v）免疫細胞和角質形成細胞產生細胞因子，這些細胞因子參與正反饋循環，以保持炎癥過程的進行。
遺傳因素是銀屑病發病的首要高危因素。大約40%的銀屑病或銀屑病性關節炎患者有家族病史。2008 年，我國6 個省市的調查結果顯示，銀屑病患者中有家族史者占28.43%，遠高于普通人群（2.23%）。2009 年至2010 年，針對我國漢族銀屑病患者的調查顯示，最常見的銀屑病復發或惡化原因是季節變化(60.2%)，其他原因還有心理壓力(34.5%)、感染(27.4%)、飲食因素(23.7%)、飲酒(18.4%)、日光暴露（11.6％）、藥物治療(5.3%)和吸煙(5.2%)。
遺傳因素引發銀屑病的確切機制仍不清楚。在銀屑病皮膚樣本中，Th1細胞分化上調，導致Th1/Th2平衡受損。Th1傳遞的細胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFα、TGF和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子上調，而Th2傳遞的細胞因子IL-4、IL-5和IL-10下調。
傳統療法僅為對癥治療，靶向治療（生物制劑）已經興起
銀屑病的發病機制復雜且尚未完全闡明，以免疫抑制劑、非特異性抗炎藥物為主的傳統治療方案僅為對癥治療，靶向治療藥物為銀屑病的治療提供了新思路和新方法。
依據《銀屑病診療指南》，治療銀屑病應根據患者疾病嚴重程度，輕度以外用制劑（包括外用皮質類固醇、維生素D 類似物、鈣調磷酸酶抑制劑）為主，中重度使用系統療法（包括阿維A、環孢素等）；傳統藥物治療療效不佳的患者可適當選用生物制劑治療。
銀屑病主要的分子靶向藥物包括TNF-α 抑制劑、細胞信號轉導小分子抑制劑、IL 及其受體抑制劑、T 細胞靶向治療藥物等。一些新的作用靶點的藥物已進入臨床試驗階段，如JAK 抑制劑、TYK2 抑制劑、磷酸二酯酶4 抑制劑、程序性細胞死亡受體1 激動劑抗體、腺苷A3 受體抑制劑、神經激肽-1 受體拮抗劑、維甲酸相關孤兒受體γt 抑制劑、粒細胞巨噬菌群刺激因子拮抗劑。
TNF-α 是當前銀屑病治療中最常選擇的作用靶點。TNF-α 是一種在多種細胞中發揮作用的強效促炎因子，在銀屑病等慢性炎癥反應性疾病中呈高表達。目前，TNF-α 抑制劑有依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗。
IL-23 兩個亞基組成， 亞基的單克隆抗體， 的特異性全人源單克隆抗體有3 種: 古塞庫單抗、瑞莎珠單抗、替拉珠單抗，均被FDA批準用于治療銀屑病。
IL-17 靶向生物制劑治療銀屑病的臨床效果顯著，目前FDA批準的有阻斷IL-17A 的蘇金單抗和艾克珠單抗，以及針對IL-17 受體A 的布羅達單抗。IL-12和IL-23是異質性細胞因子，都有相同的p40亞單位。烏司他單抗是一種抗p40單克隆抗體，通過其對IL-12/23途徑的抑制作用對銀屑病治療有效。
PDE4抑制劑是最早獲批的小分子抑制劑：PDE4抑制劑選擇性抑制PDE4，升高cAMP水平，從而激活PKA，抑制NFκB和NFAT信號通路，減少下游細胞因子和趨化因子的釋放，進而抑制炎癥反應。上市藥物有3種，分別為克立硼羅（Crisaborole）、阿普斯特（Apremilast）、羅氟司特（Roflumilast），多個藥物處于臨床階段。
JAK 抑制劑是一類新型免疫抑制劑， IL-23 是銀屑病炎癥的關鍵，其受體的信號轉導依賴于JAK2 和TYK2的異二聚體。
托法替尼是第一代JAK 抑制劑，對JAK1、JAK2 有抑制作用；巴瑞替尼是一種JAK1 /JAK2 的可逆性抑制劑，目前可作為治療銀屑病及其他炎癥性疾病的口服小分子藥物。
目前國內批準的生物制劑包括IL-23 抑制劑（古塞奇尤單抗）、IL12/IL-23 抑制劑（烏司奴單抗）、IL-17A 抑制劑（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗）和TNF抑制劑（阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗）共7 種。
銀屑病共病涉及多個系統，嚴重損害患者生活質量
銀屑病的分型包括尋常性、膿皰性、紅皮病性及關節病性銀屑病。在中國，尋常性銀屑病最為常見，約占93% ，膿皰性銀屑病占1.6%；紅皮病性銀屑病占0.7%；關節病性銀屑病占4.7%左右。
關節病性銀屑病是銀屑病的特殊類型，表現為在皮膚炎癥之外，還有外周關節及中軸關節的腫痛甚至畸形。歐洲人群的關節病性銀屑病發病率較高， 平均占銀屑病的18%~20%； 亞洲銀屑病人群的關節病性銀屑病占比為1%~9%，明顯低于歐洲人群，我國的關節病性銀屑病占比為約5%左右。
銀屑病可伴有多種共病，且共病涉及全身多個系統。共同的遺傳背景、重疊的慢性炎癥過程、異常的免疫調節機制可能是銀屑病并發多種共病的基礎。
代謝性疾病：代謝性疾病是銀屑病最常見的共病，包括肥胖、血脂異常、代謝綜合征、糖尿病等，研究較多且結論較為一致，即銀屑病患者發生代謝性疾病的風險升高。與輕度銀屑病相比，重度銀屑病與代謝性疾病的關聯性更強。銀屑病是一種由Th1介導的炎癥性疾病，而慢性的Th1 炎癥在肥胖、代謝綜合征、糖尿病、粥樣硬化和心肌梗死等多種疾病中亦發揮重要作用。銀屑病發生機制中的多種其他炎癥遞質， 如TNF-α、血管內皮生長因子、IL-6 等，可影響血管生成、血栓形成、胰島素信號傳遞、脂肪代謝和表皮增生，從而影響上述疾病的發生發展。
心血管疾病：銀屑病患者發生高血壓、心肌梗死、心律失常、動脈粥樣硬化等心血管疾病的風險升高，且重度銀屑病與心血管疾病的關聯性更強。IL-23/Th17 軸在銀屑病的發生發展中發揮至關重要的作用。近年發現，心血管及代謝性疾病的發生亦與IL-23/Th17 軸有關。
自身免疫性疾病、消化系統疾病、泌尿系統疾病：近年來文獻報道的銀屑病并發的自身免疫性疾病包括自身免疫性皰病、白癜風、斑禿、甲狀腺炎、系統性硬化癥等。銀屑病患者并發肝臟疾病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉等消化系統疾病的風險升高。一項研究發現發現銀屑病患者慢性腎臟病和終末期腎臟病的風險均顯著升高。
呼吸系統疾病：針對銀屑病并發呼吸系統疾病的研究相對較少，主要針對慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘及阻塞性睡眠呼吸暫停，且研究結果并不完全一致。
神經系統及心理疾病：銀屑病患者可并發腦卒中、多發性硬化、癲癇、偏頭痛、帕金森病、格林巴利綜合征、肌無力等多種神經系統疾病及抑郁、焦慮、雙向情感障礙、精神異常、性功能障礙、認知障礙、睡眠障礙等多種心理疾病。此外，銀屑病患者的自殺風險亦升高。
惡性腫瘤：銀屑病患者中惡性腫瘤的發病率和病死率均升高，惡性腫瘤的種類包括口腔癌、食管癌、喉癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、結直腸癌、淋巴瘤等，其中肝癌、食管癌、胰腺癌的病死率在重度銀屑病患者中升高。
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轉自東吳證券股份有限公司 研究員：朱國廣
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責任編輯：Rex_08
