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載脂蛋白E4（以下簡稱“APOE4”）是阿爾茨海默病關聯性最強的遺傳風險因素。但APOE4表達水平及功能對人腦的影響尚不明確，這限制了對攜帶APOE4阿爾茨海默病風險因素個體開發靶向治療的方向。美國麻省理工學院等研究團隊發現，APOE4通過少突膠質細胞中膽固醇失調從而損害髓鞘。該研究成果以題為“APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes”于近日發表在《Nature》雜志上。

研究人員對APOE4攜帶者與非攜帶者死亡后的人腦進行了單細胞轉錄組學分析。結果表明，APOE4顯著改變了膽固醇平衡和運輸有關的信號通路。通過對死后人腦、誘導多能干細胞衍生的細胞等進行組織學和脂質組分析發現，APOE4攜帶者大腦的細胞膽固醇異常沉積，其大腦中膽固醇定位的改變與髓鞘化的減少相一致。動物實驗表明，通過藥物促進膽固醇的運輸可以增加軸突髓鞘化，改善攜帶APOE4小鼠的學習和記憶功能。

該研究繪制了人腦單細胞圖譜，揭示了APOE4對人類大腦老化的轉錄影響，并建立了APOE4、膽固醇、髓鞘化和記憶之間的功能聯系，為阿爾茨海默病提供了潛在的治療方法。

論文鏈接：//www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w

注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。

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責任編輯：Rex_22